كانت صفية قد تزوجها سلام بن مشكم، ثم تزوجها كنانة بن أبي الحقيق، فقتل كنانة وهما عروسان يوم خيبر سنة سبع للهجرة، وسبيت صفية.
فلما فتح الله حصن خيبر، كانت صفية في قسمة رئيس الجند: دحية بن خليفةالكلبي.
فأخذ الصحابة يصفونها لرسول الله صلى الله عليه وسلم ويقولون: ما رأينا في السبي مثلها، فبعث رسول الله صلى الله عليه وسلم إلى دحية، فاشتراها منه، ثم ضرب عليها الحجاب، وتزوجها وجعل عتقها مهرها.
وتذكر صفية أنها قبل أن تلتقي برسول الله صلى الله عليه وسلم ما كانت تكره أحدا بقدر ما كانت تكرهه، وتقول: قتل أبي وزوجي.
فاعتذر لها الرسول صلى الله عليه وسلم، وقال: "ياصفية إن أباك ألب علي العرب، وفعل وفعل"، حتى ذهب هذا الكره من نفسي.
وتقول صفية رضي الله تعالى عنها: دخل رسول الله صلى الله عليه وسلم وأنا أبكي، فقال: يا ابنة حيي، ما يبكيك؟ قالت: بلغني أن حفصة وعائشة ينالان مني ويقولان نحن خير منها نحن بنات عم رسول الله صلى الله عليه وسلم وأزواجه.
فقال النبي صلى الله عليه وسلم: "ألا قلت لهن كيف تكن خيرا مني وأبي هارون وعمي موسى وزوجي محمد؟".
كانت صفية بنت حيي امرأة عاقلة حليمة فاضلة.
وحين حصر سيدنا عثمان في داره وهو خليفة، كانت قد جعلت الحسن بن علي رضي الله عنه بين منزلها ومنزل عثمان، فكانت تنقل إليه الطعام والماء.
توفيت صفية بنت حيي سنة خمسين للهجرة، ودفنت بالبقيع.